對中藥新藥研究開發的探討
General 更新 2024年05月05日
摘要：21世紀將是科學技術發展突飛猛進的時代，科學發展的綜合化，技術發展的高新化以及高新科技的產業化是21世紀科學技術發展的主要特徵，這一趨勢將在新藥研究開發中得到充分的體現。本文試論世紀之交中藥新藥研究開發現狀及思考，以期加快中藥新藥創新的步伐。
關鍵詞 中藥新藥 研究開發 現狀 方法
一、現狀
美國輝瑞公司生產治療男性勃起功能障礙的藥物??“偉哥”，一些樂觀的預測甚至認為它年銷售額能達到創紀錄的110億美元。偉哥自1998年3月獲美國FDA批准以來，風靡世界，說明新藥可獲取幾乎是無限的高額利潤。即使深知一類創新藥在發達國家耗時10～12年，耗資2億美元以上，且高風險，世界各大跨國公司仍然投入其年營業額的15%～20%研究開發新藥［1，2］。
中藥研究開發是國際熱門課題：國際市場每年藥用植物及製品***包括保健品等***的交易額超過 300億美元。日本是較重視中藥研究開發的國家，年銷售額達1500億日元。美國國會1994年批准了把草藥列為《飲食補充劑》的法案之後，1997年又制定了“植物藥在美批准法”***草案***，不再要求草藥產品是已知結構的單體純品，而可以是成分固定、療效穩定、安全可靠的複方混合製劑。德國在歐洲是傳統藥年銷售額最大國家，達22億美元［2］。德國Dr Schwabe生產的銀杏葉提取物製劑Tebonine***促進腦血管迴圈***年銷售額超過1億美元，銀杏葉及其製劑僅在歐洲市場年銷售額就達幾億美元；德國寶靈家大藥廠則是新型植化產品的主要開發者，開發喜樹鹼系列、莨菪胺類和育享賓等產品；其它德國公司還在開發山梗菜鹼***可幫助戒菸***以及一種可用於合成抗抑鬱藥和抗老年痴呆症新藥的中間體“檳榔鹼”。在東亞國家中印度植物中開發出若干種有藥用價值的新成分，胡黃連中提取的“胡黃連素”，用於治療漫性乙肝，以及來自巴戟天根的一種新型成分“bacoside”，作為增智藥品，用於提高人的記憶力［3］。
我國的中藥新藥研究開發已走上科學化、規範化、標準化和法制化的軌道。至今已有1141種中藥新藥通過註冊，其中一類新藥佔11.5%，二類佔6.5%，三、四類各佔40%，五類佔2%。反映新藥研製水平的一二類新藥的數量明顯偏少；對於三類新藥的研製也多相重複，忽視了發展創新、基礎研究及科研水平的提高；研製的整體水平不高，低水平重複現象嚴重［4］。儘管如此，新藥仍取得了很高的經濟效益，佔整個藥品銷售額10%以上，利潤大約在20%以上，1997年年銷售額超過1億元的中藥新藥50個品種以上。從野生植物黃花蒿分離抗瘧有效成分青蒿素對急性腦瘧療效較好，是新型結構的抗瘧藥；為提高抗瘧效價，進行了大量結構改造工作，成功地研製出蒿甲醚、雙氫青蒿素、青蒿烷酯等新型衍生物，此藥被國際認可，引起了廣泛注意。抗早孕藥天花粉和男用避孕藥棉酚也受到國內外重視。
中藥的發展前景十分廣闊，已受到世界的矚目。中國已向美國FDA進行了首次的複方中藥註冊申請，並分別於1997年12月和1998年3月通過了“複方丹蔘滴丸”和“銀杏靈”新藥臨床研究***IND***預審，實現了中藥的歷史性突破［5］，隨之而來將會有更多成熟的中藥品種進入世界。
二、面向21世紀中藥新藥研究、開發的思考
1. 加強天然產物活性成分研究，從中尋找一類新藥
1805年從阿片中分離出***標誌著單體化合物作為新藥來源時期開始。近年來，從天然產物中研究開發新藥，最引人矚目的成果當算紫杉醇，1992年批准上市，作為治療卵巢癌的首選藥物。近70年來，我國先後研製出70餘種高特新藥廣泛應用於臨床，其中，兩個舉世公認的具有劃時代意義的***和青蒿素，都是從我國常用中藥發掘出來的。對天然藥物進行深入的化學與生理活性的研究，從而發現臨床上有用的原型藥物，存在著極大的機遇，發現具有開發前景的新型別結構化合物作為先導化合物，經結構修飾和改造，尋找療效更高、結構更為簡單，並且便於大生產的、安全有效的候選化合物，再經臨床驗證判斷這個化合物是否能成為新藥而上市。據報道，現在臨床用藥一半來自天然產物及其衍生物。如***研究發展了異喹啉類生物鹼的研究，導致了鎮痛藥***的發現。我國學者從實踐中總結了寶貴經驗，歸納上升到理論***1*** 生物同型基取代說，***2***活性成分相結合，***3***受體假說，***4***藥物潛伏化，***5***中草藥有效化學成分配位化學學說，並獲得一些成果。總之，從以上多種途徑拓展了由中草藥有效成分創新的廣闊領域，成功率高。它是當今擺脫我國西藥研究以仿製為主的被動局面的出路所在。此外，有關近代生物轉化和生物合成理論和技術，也應認真汲取，以開闊新藥研製思路［6］。
2. 進行新藥的二次開發
對過去研究方面得出的一些不太成熟的成果進行系統的學習和總結，選擇有潛力的苗頭進行二次開發。從分離出混合組分作為藥物的可以進一步把各個單體分開，分別檢驗其療效，然後或者單用，或者用化學單體組方。如抗感染的雙黃連和抗風溼性關節炎的白芍總甙［1］。又如最近報道的常用中藥黃芪通過系統成分分析，從黃芪總皁甙分離出21種成分，其中黃芪皁甙Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ治療心力衰竭有效，以黃芪皁甙Ⅳ療效最佳，可能成為新型的非洋地黃類強心藥物。又據最近資訊，美、韓從高麗蔘發現一種全新成分人蔘甙Rf，可能作為新型非成癮性高效止痛劑［6］。
3. 從古方、驗方研究開發中藥新藥
古方、驗方通常是千百年來臨床經驗總結，許多方劑療效確切，這是我國的優勢，是新藥研究的前提。從臨床、藥理證明青黛是治療慢性粒細胞白血病“當歸蘆薈丸” 的有效單味藥，從中分得有效成分靛玉紅，再經結構改造合成了“異靛甲”，其療效更高，毒性更小。陳竺教授等對民間用於治療淋巴結核、面板癌等有效的驗方 ***含砒霜、輕粉、蟾酥***逐一篩選，從複方到單味中藥砒霜，又到化學純三氧化二砷，終於研製成功“以毒攻毒”的“癌靈一號”注射液，創造了白血病臨床治療的 “人間奇蹟”。
4. 加強中藥有效部位研究，提高中藥新藥研製水平
中藥有效部位研究，可為相關學科的融合滲透提供新的增長點和新領域，創造有中國特色的新醫藥學。
中醫臨床用藥的主要形式是中藥複方，它是中醫理法方藥的具體運用，體現了中醫治療重視扶正祛邪，標本兼治等整體觀、系統論和辨證施治的法則，是多系統、多靶點和多層次發揮全方位藥效作用的治療方法，所有這些都非單一成分所能概括達到的。根據中醫理論和臨床經驗，開發中藥複方的有效部位能較好地顯示這種優勢和特
中藥資源可持續發展的技術性對策
中藥半夏炮製歷史沿革初步探討
關鍵詞 中藥新藥 研究開發 現狀 方法
一、現狀
美國輝瑞公司生產治療男性勃起功能障礙的藥物??“偉哥”，一些樂觀的預測甚至認為它年銷售額能達到創紀錄的110億美元。偉哥自1998年3月獲美國FDA批准以來，風靡世界，說明新藥可獲取幾乎是無限的高額利潤。即使深知一類創新藥在發達國家耗時10～12年，耗資2億美元以上，且高風險，世界各大跨國公司仍然投入其年營業額的15%～20%研究開發新藥［1，2］。
中藥研究開發是國際熱門課題：國際市場每年藥用植物及製品***包括保健品等***的交易額超過 300億美元。日本是較重視中藥研究開發的國家，年銷售額達1500億日元。美國國會1994年批准了把草藥列為《飲食補充劑》的法案之後，1997年又制定了“植物藥在美批准法”***草案***，不再要求草藥產品是已知結構的單體純品，而可以是成分固定、療效穩定、安全可靠的複方混合製劑。德國在歐洲是傳統藥年銷售額最大國家，達22億美元［2］。德國Dr Schwabe生產的銀杏葉提取物製劑Tebonine***促進腦血管迴圈***年銷售額超過1億美元，銀杏葉及其製劑僅在歐洲市場年銷售額就達幾億美元；德國寶靈家大藥廠則是新型植化產品的主要開發者，開發喜樹鹼系列、莨菪胺類和育享賓等產品；其它德國公司還在開發山梗菜鹼***可幫助戒菸***以及一種可用於合成抗抑鬱藥和抗老年痴呆症新藥的中間體“檳榔鹼”。在東亞國家中印度植物中開發出若干種有藥用價值的新成分，胡黃連中提取的“胡黃連素”，用於治療漫性乙肝，以及來自巴戟天根的一種新型成分“bacoside”，作為增智藥品，用於提高人的記憶力［3］。
我國的中藥新藥研究開發已走上科學化、規範化、標準化和法制化的軌道。至今已有1141種中藥新藥通過註冊，其中一類新藥佔11.5%，二類佔6.5%，三、四類各佔40%，五類佔2%。反映新藥研製水平的一二類新藥的數量明顯偏少；對於三類新藥的研製也多相重複，忽視了發展創新、基礎研究及科研水平的提高；研製的整體水平不高，低水平重複現象嚴重［4］。儘管如此，新藥仍取得了很高的經濟效益，佔整個藥品銷售額10%以上，利潤大約在20%以上，1997年年銷售額超過1億元的中藥新藥50個品種以上。從野生植物黃花蒿分離抗瘧有效成分青蒿素對急性腦瘧療效較好，是新型結構的抗瘧藥；為提高抗瘧效價，進行了大量結構改造工作，成功地研製出蒿甲醚、雙氫青蒿素、青蒿烷酯等新型衍生物，此藥被國際認可，引起了廣泛注意。抗早孕藥天花粉和男用避孕藥棉酚也受到國內外重視。
中藥的發展前景十分廣闊，已受到世界的矚目。中國已向美國FDA進行了首次的複方中藥註冊申請，並分別於1997年12月和1998年3月通過了“複方丹蔘滴丸”和“銀杏靈”新藥臨床研究***IND***預審，實現了中藥的歷史性突破［5］，隨之而來將會有更多成熟的中藥品種進入世界。
二、面向21世紀中藥新藥研究、開發的思考
1. 加強天然產物活性成分研究，從中尋找一類新藥
1805年從阿片中分離出***標誌著單體化合物作為新藥來源時期開始。近年來，從天然產物中研究開發新藥，最引人矚目的成果當算紫杉醇，1992年批准上市，作為治療卵巢癌的首選藥物。近70年來，我國先後研製出70餘種高特新藥廣泛應用於臨床，其中，兩個舉世公認的具有劃時代意義的***和青蒿素，都是從我國常用中藥發掘出來的。對天然藥物進行深入的化學與生理活性的研究，從而發現臨床上有用的原型藥物，存在著極大的機遇，發現具有開發前景的新型別結構化合物作為先導化合物，經結構修飾和改造，尋找療效更高、結構更為簡單，並且便於大生產的、安全有效的候選化合物，再經臨床驗證判斷這個化合物是否能成為新藥而上市。據報道，現在臨床用藥一半來自天然產物及其衍生物。如***研究發展了異喹啉類生物鹼的研究，導致了鎮痛藥***的發現。我國學者從實踐中總結了寶貴經驗，歸納上升到理論***1*** 生物同型基取代說，***2***活性成分相結合，***3***受體假說，***4***藥物潛伏化，***5***中草藥有效化學成分配位化學學說，並獲得一些成果。總之，從以上多種途徑拓展了由中草藥有效成分創新的廣闊領域，成功率高。它是當今擺脫我國西藥研究以仿製為主的被動局面的出路所在。此外，有關近代生物轉化和生物合成理論和技術，也應認真汲取，以開闊新藥研製思路［6］。
2. 進行新藥的二次開發
對過去研究方面得出的一些不太成熟的成果進行系統的學習和總結，選擇有潛力的苗頭進行二次開發。從分離出混合組分作為藥物的可以進一步把各個單體分開，分別檢驗其療效，然後或者單用，或者用化學單體組方。如抗感染的雙黃連和抗風溼性關節炎的白芍總甙［1］。又如最近報道的常用中藥黃芪通過系統成分分析，從黃芪總皁甙分離出21種成分，其中黃芪皁甙Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ治療心力衰竭有效，以黃芪皁甙Ⅳ療效最佳，可能成為新型的非洋地黃類強心藥物。又據最近資訊，美、韓從高麗蔘發現一種全新成分人蔘甙Rf，可能作為新型非成癮性高效止痛劑［6］。
3. 從古方、驗方研究開發中藥新藥
古方、驗方通常是千百年來臨床經驗總結，許多方劑療效確切，這是我國的優勢，是新藥研究的前提。從臨床、藥理證明青黛是治療慢性粒細胞白血病“當歸蘆薈丸” 的有效單味藥，從中分得有效成分靛玉紅，再經結構改造合成了“異靛甲”，其療效更高，毒性更小。陳竺教授等對民間用於治療淋巴結核、面板癌等有效的驗方 ***含砒霜、輕粉、蟾酥***逐一篩選，從複方到單味中藥砒霜，又到化學純三氧化二砷，終於研製成功“以毒攻毒”的“癌靈一號”注射液，創造了白血病臨床治療的 “人間奇蹟”。
4. 加強中藥有效部位研究，提高中藥新藥研製水平
中藥有效部位研究，可為相關學科的融合滲透提供新的增長點和新領域，創造有中國特色的新醫藥學。
中醫臨床用藥的主要形式是中藥複方，它是中醫理法方藥的具體運用，體現了中醫治療重視扶正祛邪，標本兼治等整體觀、系統論和辨證施治的法則，是多系統、多靶點和多層次發揮全方位藥效作用的治療方法，所有這些都非單一成分所能概括達到的。根據中醫理論和臨床經驗，開發中藥複方的有效部位能較好地顯示這種優勢和特
色［4］。
喬延江等從化學的角度對有效中藥複方研究進行了全面的探討［7］。因為複方藥效不僅與藥效物質或藥效物質群有關，而且與輔助成分也有關。因此，越來越多的人開始進行所謂的多模式、多指標控制體系的研究工作。化學模式識別被認為是較理想的方法之一，用化學計量學的方法關聯化學資料陣與藥效資料陣，確定可用於複方質量控制的模式，並對未知樣本進行識別。直接試驗方法應用於中藥複方全方篩選、優化研究取得了可喜的結果；直接試驗設計運用蒙託卡洛方法，在規定的實驗域內隨機模擬取點，結合藥效實驗，經分析、整和、比較、評價等操作，最終確定“最優”複方。
確定複方有效部位，探討有效部位的主次***即有效部位的君、臣、佐、使***，建立複方量效關係，對有效部位中主要藥效物質基礎或者主要藥效物質群的研究是中藥複方化學研究的重點，也是探明中藥複方配伍規律、藥效作用機制的基礎。只有這樣才能不斷推出組方合理、工藝先進、高效安全、體現中醫藥特色的中藥新藥，推動中藥走向世界。
5. 將生物技術應用於中藥新藥的研究
應用生物技術特別是基因工程，對於開發新藥有重要的指導意義。中藥化學成分代謝關鍵酶的基因調控、發酵培養條件的調控，可以大大增加有效成分的含量，在研製開發中藥新藥的過程中，對活性成分的分離純化，構效關係的研究，定向誘導有效活性成分的生成，新劑型、新工藝的研製等都可應用生物技術［8］。
6. 測試分析方法的現代化是提高中藥新藥研製水平的保證
長期以來檢測中藥及其製劑是以TLC、HPLC等為主，這些手段所提供的引數，如Rf值、tR值等都不是絕對的，而是儀器裝置依存的；作為標準引數，尚存在一定困難。從分析儀器發展的趨勢來看，聯用技術將會逐漸替代獨立的分離和分析儀器。氣質聯用***GC/MC***或氣相色譜?傅立葉變換紅外光譜聯用***GC/FTIR***或氣相色譜?傅立葉變換紅外光譜?質譜聯用***GC/FTIR/MS***用於中藥揮發性樣品分析。電噴霧***ESI***或離子噴霧技術以及近期發展起來的大氣壓離子化技術能夠把極性強、不揮發和熱不穩定的化學成分的離子從溶液中蒸發出來，進行質譜分析，從指紋鑑定的角度來看它是遠較色譜優越，如質荷比，是一個物理引數，不會受儀器和實驗條件不同變化，容易建立標準譜相簿；質譜儀提供的分子量是指示成分化學屬性的重要引數；對於一些非極性成分可以應用大氣壓化學電離***APCI***。除上述優點外，還提供液相色譜?質譜***LC/MS***以及液相色譜?質譜?質譜***LC/MS/MS***聯用等技術，亦可與新興的分離技術如毛細管電泳***CE***相結合，使成分分離的能力大大提高；CE/MS和CE/MS/MS是研究中藥複雜體系，尤其是複方的有力工具。此外超臨界色譜***SFC***和高速逆流色譜 ***HSCCC***在中藥分析中頗為有用。
上述的高新科技儀器無疑會在中藥研究和質量析方面產生突破性的衝擊，這些高效率和高資訊量的分析方法將不可避免地成為質量分析方法的主流［9］。
7. 製劑工藝現代新技術新方法的應用
如微波萃取、超臨界萃取、液滴逆流萃取、超聲波萃取等和分離技術中的層離技術、大孔吸附技術、凝膠分子篩選技術、模分離技術、超速離心技術等，以及乾燥技術的噴霧乾燥、冷凍乾燥等。此外，尚有新輔料、固體分散技術和β?環糊精包合等技術的應用［4，10］。
8. 其它
重視中藥新藥新釋藥系統***drug delivery system,DDS***的研究和海洋藥物［6］及中藥非處方藥的研究開發。
開發惡性腫瘤，艾滋病，心腦血管疾病，肝病，感染性疾病，風溼及類風溼病，老年性常見病如前列腺肥大、骨質疏鬆、更年期綜合症、糖尿病、老年性痴呆等，抗衰老及調節機體免疫功能的補益類等具有高效、低毒、速效、長效的中藥新藥，將有很好的前景［11］。
三、結語
總之，中藥新藥的研究開發必須堅持以中醫藥理論和經驗為基礎，採用現代科學技術的方法，開展中西醫藥學相結合的研究方向，多學科的滲透與協作，推行國際規範，走真正創新之路，中藥新藥在21世紀必將創造輝煌!
參考文獻
1 沈家祥等，中國藥學雜誌，1997；32***11***：667～671
2 馬劍文，中國藥房，1997；8***6***：243～249
3 徐錚奎，中國製藥資訊，1998；14***6***：14～15
4 馮孝章，中藥新藥與臨床藥理，1998；9***3***：134～137
5 本刊編輯部，國外醫藥?植物藥分冊，1998；13***6***：243～245
6 蔡定國，中藥新藥與臨床藥理，1998；9***3***：137～140
7 喬延江等，北京中醫藥大學學報，1998；21***5***：17～19
8 果德安，國外醫藥?植物藥分冊，1998；13***6***：257～262
9 樑曦雲等，國外醫藥?植物藥分冊，1998；13***6***：250～254
10 楊義芳，江西省藥學會1996年學術年會論文集，南昌，1996：1～5
11 肖培根，中國藥學雜誌，1997；32***11***：671～674
確定複方有效部位，探討有效部位的主次***即有效部位的君、臣、佐、使***，建立複方量效關係，對有效部位中主要藥效物質基礎或者主要藥效物質群的研究是中藥複方化學研究的重點，也是探明中藥複方配伍規律、藥效作用機制的基礎。只有這樣才能不斷推出組方合理、工藝先進、高效安全、體現中醫藥特色的中藥新藥，推動中藥走向世界。
5. 將生物技術應用於中藥新藥的研究
應用生物技術特別是基因工程，對於開發新藥有重要的指導意義。中藥化學成分代謝關鍵酶的基因調控、發酵培養條件的調控，可以大大增加有效成分的含量，在研製開發中藥新藥的過程中，對活性成分的分離純化，構效關係的研究，定向誘導有效活性成分的生成，新劑型、新工藝的研製等都可應用生物技術［8］。
6. 測試分析方法的現代化是提高中藥新藥研製水平的保證
長期以來檢測中藥及其製劑是以TLC、HPLC等為主，這些手段所提供的引數，如Rf值、tR值等都不是絕對的，而是儀器裝置依存的；作為標準引數，尚存在一定困難。從分析儀器發展的趨勢來看，聯用技術將會逐漸替代獨立的分離和分析儀器。氣質聯用***GC/MC***或氣相色譜?傅立葉變換紅外光譜聯用***GC/FTIR***或氣相色譜?傅立葉變換紅外光譜?質譜聯用***GC/FTIR/MS***用於中藥揮發性樣品分析。電噴霧***ESI***或離子噴霧技術以及近期發展起來的大氣壓離子化技術能夠把極性強、不揮發和熱不穩定的化學成分的離子從溶液中蒸發出來，進行質譜分析，從指紋鑑定的角度來看它是遠較色譜優越，如質荷比，是一個物理引數，不會受儀器和實驗條件不同變化，容易建立標準譜相簿；質譜儀提供的分子量是指示成分化學屬性的重要引數；對於一些非極性成分可以應用大氣壓化學電離***APCI***。除上述優點外，還提供液相色譜?質譜***LC/MS***以及液相色譜?質譜?質譜***LC/MS/MS***聯用等技術，亦可與新興的分離技術如毛細管電泳***CE***相結合，使成分分離的能力大大提高；CE/MS和CE/MS/MS是研究中藥複雜體系，尤其是複方的有力工具。此外超臨界色譜***SFC***和高速逆流色譜 ***HSCCC***在中藥分析中頗為有用。
上述的高新科技儀器無疑會在中藥研究和質量析方面產生突破性的衝擊，這些高效率和高資訊量的分析方法將不可避免地成為質量分析方法的主流［9］。
7. 製劑工藝現代新技術新方法的應用
如微波萃取、超臨界萃取、液滴逆流萃取、超聲波萃取等和分離技術中的層離技術、大孔吸附技術、凝膠分子篩選技術、模分離技術、超速離心技術等，以及乾燥技術的噴霧乾燥、冷凍乾燥等。此外，尚有新輔料、固體分散技術和β?環糊精包合等技術的應用［4，10］。
8. 其它
重視中藥新藥新釋藥系統***drug delivery system,DDS***的研究和海洋藥物［6］及中藥非處方藥的研究開發。
開發惡性腫瘤，艾滋病，心腦血管疾病，肝病，感染性疾病，風溼及類風溼病，老年性常見病如前列腺肥大、骨質疏鬆、更年期綜合症、糖尿病、老年性痴呆等，抗衰老及調節機體免疫功能的補益類等具有高效、低毒、速效、長效的中藥新藥，將有很好的前景［11］。
三、結語
總之，中藥新藥的研究開發必須堅持以中醫藥理論和經驗為基礎，採用現代科學技術的方法，開展中西醫藥學相結合的研究方向，多學科的滲透與協作，推行國際規範，走真正創新之路，中藥新藥在21世紀必將創造輝煌!
參考文獻
1 沈家祥等，中國藥學雜誌，1997；32***11***：667～671
2 馬劍文，中國藥房，1997；8***6***：243～249
3 徐錚奎，中國製藥資訊，1998；14***6***：14～15
4 馮孝章，中藥新藥與臨床藥理，1998；9***3***：134～137
5 本刊編輯部，國外醫藥?植物藥分冊，1998；13***6***：243～245
6 蔡定國，中藥新藥與臨床藥理，1998；9***3***：137～140
7 喬延江等，北京中醫藥大學學報，1998；21***5***：17～19
8 果德安，國外醫藥?植物藥分冊，1998；13***6***：257～262
9 樑曦雲等，國外醫藥?植物藥分冊，1998；13***6***：250～254
10 楊義芳，江西省藥學會1996年學術年會論文集，南昌，1996：1～5
11 肖培根，中國藥學雜誌，1997；32***11***：671～674
中藥半夏炮製歷史沿革初步探討